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樊春海:70后院士横跨三个领域

更新时间:2021-07-03 23:15:05点击:

26岁,获得南京大学生物化学与分子生物学博士。 33岁,获得国家自然科学基金委杰出青年基金的资助。42岁,携带团队发展了DNA自组装结构诱导纳米尺度精确矿化的新方法,并在Nature发表,实现了中国研究者在DNA纳米技术领域的首次重大突破。在最近7年里连续入选“全球高被引科学家”。45岁,当选为中国科学院院士,是目前上海最年轻的院士。

他,就是上海交通大学化学化工学院王宽诚讲席教授、上海交大转化医学研究院执行院长樊春海——横跨化学、物理、医学多个领域的跨界科学家。

樊春海现在的办公室位于上海交通大学转化医学研究中心,简洁、明亮的办公室旁边就是整齐划一的实验室,实验台上摆满了各类器材,窗明几净下除了黑、白两色鲜有别的颜色。这一切正好暗合着他为人处世的性格——意志坚定、有条不紊、勇往直前。《新民周刊》对他的访谈,近日在他的办公室展开。

建立国际上第一个RNA核酸检测标准

樊春海:70后院士横跨三个领域(图1)

2019年当选为中科院院士的樊春海,一直致力于DNA自组装、DNA存储、分子机器等基础研究领域,并取得令人瞩目的成果。近年来,他开始着重将基础研究成果向临床转化,为人类健康谋求福祉。

2020年年初,一场突如其来的新冠肺炎疫情让全球陷入巨大的恐慌之中。通过核酸检测快速确认病毒感染者是最有效的手段之一。而和核酸打了20多年交道的樊春海,正是这一技术的幕后功臣。

2020年春节刚过,樊春海就协调组织了交大和上海计量院的联合攻关团队,开始夜以继日地刻苦攻关,终于攻克了RNA试剂不稳定的技术难关,经过40多天的不懈努力,建立起了国际上第一个RNA核酸检测标准物质。樊春海说,这就好像在天平上的砝码,需要一目了然的计量标准。这一联合攻关的最新研究成果,由上海计量院向众多核酸试剂生产企业及医疗机构免费提供。一共为上海海关、上海市疾控中心、武汉市疾控中心、瑞金医院以及上海之江生物科技公司等100余家单位发放了1000多瓶新冠检测RNA标准物质。

凭着长期积累和团队力量,基础研究成果终于能转化为实际应用,关键时刻为国分忧,为民造福,作为一名科研工作者,樊春海备感欣慰。

眼下,樊春海领衔的上海交大转化医学研究院承载着国之重器——转化医学国家重大科技基础设施的建设与运行。他期望通过这个平台,把核酸检测新方法更多地转化到临床,通过这一平台实现包括传染病、癌症等早期检测等。

目前,体检中中年以上男性已普遍筛查前列腺癌标志物,然而常用的体检指标往往难以区分良性病变和癌变,樊春海则正在探索比常用检测手段更好的肿瘤标志物做检测,有望成为新一代前列腺检查的标志物。目前, 这项关于前列腺癌早期筛查新方法的研究成果正与仁济医院积极开展临床试验。

樊春海深知,从基础研究到真正医学的临床应用之间,有一个巨大的鸿沟,他的最大希冀,就是通过转化医学设施这样一个国家平台,来架设一座桥梁,填平这个鸿沟。

DNA折纸术,DNA的新用法

樊春海另一个重要的基础研究方向就是DNA折纸术。

我们都熟悉DNA,知道DNA是生命的编码,但你可能不知道,它可以像毛衣一样被编织,像乐高一样被组装。这项技术就叫DNA折纸术。

与传统的DNA组装技术不同,DNA折纸术通过将一条长的DNA单链与一系列短DNA片段进行碱基互补,就能可控地构造出高度复杂的纳米图案或者结构。

2006年,美国科学家保罗·罗特蒙德(Paul Rothemund)用一条具有7000个碱基对的DNA长链,弯曲、折叠出一个笑脸。樊春海是最早参与DNA折纸术研究的科学家之一。也是在2006年,他就和上海交通大学的贺林院士团队基于DNA折纸技术原理构造出一幅中国地图的图案,成为这个领域第二个发表的成果。

现在,科学家们已经可以用DNA折纸术把我们的遗传物质做成各种各样的形状,比方说国宝熊猫。樊春海指出,在自然界中,DNA并不仅仅以双螺旋的形式存在,而是有各种各样形态的DNA和RNA核酸,有环形的,有棒状的。“我们可以把DNA看作是一根很柔软的毛线,当它和几百条短链片段碰撞、组装在一起时,它就像毛线一样,可以被编织成任意我们想要的形状。”

DNA折纸术的命名,在樊春海看来,是一个美丽的误会。“美国人不了解织毛衣,他认为这是折纸,所以把这项技术命名为折纸术。这是一个错误的开始,但是它带来了美丽,带来了一整个领域的繁荣。”

从2006年至今,已经过去了15年时间,科学家们的DNA折纸术也可以构建从一维到二维再到三维的各种纳米级形状,就像3D打印一样。那么,我们能拿这些形状来做什么呢?

樊春海指出,在宏观世界里,人类最有用的材料之一就是框架材料。同样,在纳米世界里,把DNA的AGTC四个字母编码出一些框架物质来,就可以让一些生物分子,比如说核酸本身、核酸适体、抗体、蛋白质、酶等物质住进由DNA框架搭建的纳米房子里。这就是樊春海提出来的最新定义——把用DNA做成的框架结构称为框架核酸。

这是一类人工设计的结构核酸,它的尺寸、形貌和力学特性都可以程序性地调控,也就是说,我们可以通过AGTC这四个字母的编程,让它像鸟巢一样精细。有了这个家,就可以为核酸蛋白抗体等元件提供结构支撑,从而使得我们可以做更好的癌症早期检测,做更好的癌症治疗,或者为像老年痴呆这样的神经退行性疾病的诊疗提供更好的工具。

2019年,樊春海团队将这一学术思想总结在《自然·化学》(Nature Chemistry)杂志上。它在创刊十周年之际,邀请了国际上50多位科学家共同撰写《化学求索之路》,共同探讨在化学领域未来的挑战性问题。其中,樊春海提出的化学领域挑战性问题为:“一个令人激动的学科前沿是理解人工设计的核酸结构如何在活细胞和动物体内组装并发挥作用。创造新的工具来控制活细胞内的天然和人工核酸分子的组装过程,将有可能为核酸化学领域带来革命性的变化,从而推动纳米诊疗和精准医学的发展。更长远考虑的话,另一个大有可为的研究方向是探索和发展具有人工智能的DNA或RNA机器人,并在动物和人体内工作。”

樊春海团队写下了这样一个条目:我们不使用DNA的遗传信息,而是它的结构信息,利用它的三维结构来为我们生命本身服务。

经过几十年的努力,现在人们可以制造非常复杂的分子机器。但就细胞而言,这些基于有机分子的机器不能在溶液表面或者是人体细胞内发挥作用。天然生物分子机器中的蛋白质在细胞内以高度保守的方式组装和分解,而运用有机合成的方式很难达到这种智能程度。

目前,樊春海团队通过DNA组装技术制造了嵌入深度优先搜索程序的智能DNA导航器。这意味着DNA机器人可以在二维DNA表面破解迷宫。

在最新的研究中,樊春海团队还开发了可进入活细胞的智能DNA纳米机器人。

“目前拥有可用于治疗的DNA纳米机器人仍是一个梦想。我个人认为总有一天,我们会有基于DNA的机器、基于DNA的自组装机器、基于DNA的纳米机器人,来治疗人体内的疾病,从而改变人们对疾病和诊疗的看法。”

跨界学者如何炼成

樊春海:70后院士横跨三个领域(图2)

在中国科学院院士增选结果中,樊春海属于化学部;2019年,他获得了中国生命科学领域最具影响力的奖项——谈家桢生命科学创新奖,而他回国后选择的工作单位又是中科院上海应用物理研究所,“跨界”的范围似乎有点大。对此,樊春海的解释是:“学科领域和研究方向是不一样的概念,这二十多年来我的研究方向一直没有改变过。我从研究生时代,就开始从事生物传感基础研究,只是要探索未知世界,需要更广阔的视野。”

1992年,准备参加高考的樊春海报考了南京大学生物化学系。“当时选择生物化学很盲目,一点也不了解。但是隐约感觉生物化学既有生物,又有化学,这个名字很酷!”樊春海回忆说。

樊春海在南京大学读书时,生物化学系就有浓郁的学科交叉氛围,系里的口号是“学不好化学,就做不好生物化学”。我国生物制药技术研发的开拓者之一和肝素、尿激酶工业的创始人朱德煦时任系主任,中国科学院院士、生命分析化学概念的创导者和生命分析化学国家重点实验室创始人陈洪渊的博士生李根喜在生物化学系任教,樊春海在研究生期间得到老师们的指导,在生物化学和生命分析化学两条学术传承线的交叉点起步,从事电化学生物传感器的研究,这在当时属于前沿交叉学科。

在前沿学科里不断前进,必须更多了解国际上的科研动态,“我读书那会儿,经常需要看国外文献,遗憾的就是那时看到的文献会滞后至少半年。”樊春海偶然读到《先进材料》(《Advanced Materials》)杂志对圣芭芭拉加州大学(UCSB)艾伦·黑格(Alan Heeger)教授(诺贝尔化学奖获得者)的专访文章。黑格说:在获诺贝尔奖后希望做一些以往不敢做的事,比如生物学,特别生物传感是最重要的一件事情。樊春海内心有种一拍即合的感觉,随即就向黑格教授申请了博士后,并最终获得认可。

来到风景秀丽的加州海滨城市圣芭芭拉之后,樊春海才发现黑格居然是物理系教授,而且他始终认为自己是物理学家。一位物理学家获得了诺贝尔化学奖,然后开始做生物学,这使樊春海感到非常震撼。很多年后,黑格教授在中国的一次演讲中谦虚地说:“我当时对生物一窍不通,连DNA分子这样最基本的知识都是春海教我的。”

在黑格实验室的博士后经历,使樊春海从一个初出茅庐的年轻研究者一下跨入到了学科交叉的前沿。“黑格教授给我留下的最深印象是看问题的眼光非常开阔,而且他特别推崇学科交叉。”樊春海说,在黑格的实验室里工作,要同时开展多个科研课题,这一度让他应接不暇,“你就挑最重要的事情做。”导师的这句话让樊春海茅塞顿开,并至今时常指引他作出判断。

在黑格教授指导下,樊春海陆续取得了一些研究进展,相关研究工作在《美国科学院院报》(PNAS)和《美国化学会志》(JACS)等权威杂志上发表。其中,研究发展出的一种被命名为E-DNA的电化学DNA生物传感器,得到国际同行的广泛好评。美国化学会C&E News将其评为2003年重要化学进展之一。

博士后经历极大地拓宽了樊春海的眼界,并坚定了他从事学科交叉的信心。当时国内正处于学科建设的起步阶段,需要大量新生血液。2004年1月,樊春海加入了中国科学院上海应用物理研究所。

凑巧的是,在他入职答辩的那一天,正值研究所承担的上海同步辐射光源项目在历经十年艰辛筹备后获批。这是当时中国最大的科学研究设施,可谓举世瞩目。那天晚上鞭炮齐鸣,举所欢庆。樊春海当即决定选择应用物理所并于第二日签约。在后来被称为“上海光源精神”的引导下,这一国际先进水平的同步辐射光源仅用五年时间即落成。2009年,Nature杂志以“中国进入世界级同步辐射俱乐部”为题专题报道。

而这五年也正是樊春海从零开始,白手起家建设实验室的五年。深受上海光源精神鼓舞的樊春海希望能做出同样具有国际影响力的研究工作。研究所的李民乾先生和胡钧研究员是国内纳米生物交叉研究的早期探索者。在他们的指导和帮助下,樊春海结合自身在DNA研究方面的背景,逐渐明确了以DNA纳米技术为抓手来形成研究特色。这种融合物理、化学和生物于一体的多学科研究团队,带有独特的学科交叉研究氛围,不仅使生物传感研究能够快速推进,还能够拓宽更多前沿的研究方向。

经过多年积累,樊春海团队发展了DNA自组装结构诱导纳米尺度精准矿化的新方法,在保持DNA纳米结构精巧设计的前提下显著提升其力学性能,为仿生纳米孔道的构建与分析应用打开了新的大门。这项工作于2018年在Nature杂志发表,实现了中国研究者在DNA纳米技术领域的首次突破。

就在这一年,樊春海以王宽诚讲席教授身份正式加盟上海交通大学化学化工学院。樊春海以新落成的转化医学国家重大科技基础设施为基地建设“框架核酸设计与纳米医学诊疗”实验室。转化医学设施集聚了一批来自物理、化学、生物、医学甚至是数据科学等领域的专家,因为很多新理论的产生,新技术的出现,都是在学科的边缘或交叉点上。

这是新起点,也是新征程。樊春海希望在二十余年从事生物传感基础研究的基础上,将发展起来的核酸分析新方法在实际临床中得到转化和应用,探索低成本医疗检测的可能,为“感知生命”提供便利,为人民健康保驾护航。

樊春海:70后院士横跨三个领域(图3)

好奇心带来创新挑战

樊春海说自己是个“不太聪明”,但“好奇心极强”的人。“有的人就喜欢对一件事情很钻研;还有一类人,比如说我,好奇心比较强,觉得这个也挺有意思那个也挺有意思,就做点交叉的事情。我有一次跟中学生开玩笑,如果你不太聪明的话,做交叉学科也是蛮好的,至少对我来讲是这样的。”

从表面上看,交叉学科似乎就是要什么都懂一些,在生物学里懂更多的化学,在化学里懂更多的生物学,但是从另外一个方面讲,真正要把交叉做好,并不容易。“实际上你要对两个学科都有比较深入的理解,而不是浮于表面,仅仅满足于把它交叉起来而已。真正要用一个学科的内容去解释、解决另外一个学科的重要问题,每一个都是要很长时间的积累。要做很容易,要做好很不容易。”

眼下,樊春海就又开始关心“半导体合成生物学”。

所谓合成生物学,实际上是把生命体、细胞看做一个计算机,里面有电路、存储器、CPU,科学家在细胞电路的基础上,通过人工设计来做创新药物、功能材料、能源替代品。“有人说合成生物学可以实现人造生命,这是一次生物学的科学思维革命,崭新的生命科学发展,2018年合成生物学三位先驱已经获得了诺贝尔奖。”

樊春海说,半导体合成生物学实际上由美国半导体联盟从2013年部署,代表了信息技术、生物技术的融合,2018年发布了半导体合成生物学路线图之后,我国相关部委感到非常重要,马上组织人员开始调研,“比美国晚了一些,但大家觉得这是一个很重要的事情,我们应该做”。

调研发现,半导体合成生物学路线图中,DNA大数据存储是半导体合成生物学的核心问题。随后,DNA大数据存储和量子计算、量子通信等作为前沿技术的代表,写入了国家“十四五规划”,国家表示要加快布局。

2020年,全世界数据是44个ZB,也就是440万亿个字节,到2025年将达到1750万亿字节。全世界要把这样44个ZB数据存下来,使用的电量可能就是整个三峡大坝的发电量,而此外,需要付出的人力、物力、财力、占地都是非常大的问题。这么大量的数据里面,90%是极少被调用的“冷数据”,但是又必须把它存下来。这对电子存储来说是一个巨大的挑战,因为现在电子存储技术的寿命基本上只能在几十年的量级。

不仅是存储,传输也变成巨大的问题。2019年发布黑洞数据,形成了非常美丽的黑洞图案,它一晚上收集数据就是5个PB,要用1万块硬盘才可以把它存下来,这几乎没有办法用互联网传输,而是用飞机来运输,这已经超越了我们传统上对数据认识。随着采集数据的量越来越大,数据到底该如何传输?

樊春海说,在这样的挑战下,DNA数据存储异军突起,大家觉得前景是无限的,因为DNA就是A、T、C、G这四个碱基,如果合成出来实际上就是信息编码、写入过程,用测序技术,就能把信息读取和解码出来。

但在1988年有人提出用DNA存储信息时,大家都觉得这是一个科学家的奇思妙想,看不到任何应用的场景。2015年,微软首先提出要立项用DNA做信息存储,2018年他们首次实现了200兆存储。华为在2019年公布了创新2.0的路线图,提出4项改变未来的科技,其中一项就是投资DNA存储,突破数据存储的容量极限。

樊春海:70后院士横跨三个领域(图4)

“1000万块硬盘的数据用50克DNA就可以存下来,随身带走,全世界44个ZB的数据200公斤DNA就可以存下来。”樊春海说,这是一个完全颠覆性的,可以满足数据爆炸情况下需求的新技术。这项技术带来超高的密度、超强的寿命、超低的能耗、超强的抗干扰能力。当然,现在DNA存储技术的实现还存在很大的挑战,在写入速度、写入成本、读取方式等方面都有待提高,但这既是挑战,也是机遇。

从宏观到微观,许多我们看上去仅仅是想象的东西,在樊春海的科学世界里,都是极具挑战性的国际前沿科学课题,蕴藏着改变我们生活的密码。在樊春海看来,“科学本身并没有学科的边界,你用什么技术,物理还是化学,还是纳米技术等等,其实并不是那么重要,重要的是你发现一些新方法,用一些新技术,来观测、破译生命的奥秘”。(记者 陈冰)(本栏目协办:上海市科学技术普及志愿者协会)